脊椎动物的大脑只占到体重的约2%，却消耗高达20%的葡萄糖¹。与此同时，大脑也是高度糖基化的器官，唾液酸化糖质等在神经细胞中高度富集并发挥重要的生物学功能，神经退行性疾病、脑肿瘤等的发生发展与异常唾液酸糖基化相关联^2—3。因此，对脑中尤其是病人脑组织中的唾液酸糖质进行可视化研究，具有重要的临床意义。

目前，在活体中进行唾液酸化糖质特异性标记和成像，主要依赖基于生物正交反应的代谢糖质标记技术^4—6。该方法通过将含有生物正交基团（例如叠氮或端炔）的非天然单糖通过糖代谢整合到糖质中，进而利用生物正交反应或点击化学连接荧光分子进行成像。尽管代谢糖质标记已被广泛应用于各种细胞和小鼠等动物的糖质成像研究，但是目前还难以用于临床脑组织样品的研究。对于临床相关研究，急性脑组织切片是一种实用且功能强大的研究体系，然而通常只有6至12小时的生命周期。而代谢糖质标记往往需要2至7天的时间。这一时间上的差异，阻碍了代谢糖质标记在临床样品研究中的应用。

论文截图

开云app体育 化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心陈兴教授团队一直关注将化学糖生物学研究沿着从实验室到临床（bench-to-bedside）的方向推进，于2024年7月29日在J. Am. Chem. Soc. 期刊上，与合作者一起在线发表题为“Fast Metabolic Glycan Labeling for Click-Labeling and Imaging of Sialoglycans in Living Acute Brain Slices from Mice and Human Patients”的研究论文，报道了一种快速代谢糖质标记技术（fMGL），解决了上述问题。

图1 fMGL在鼠源和人源的活性脑组织切片中实现快速标记和唾液酸聚糖成像

在fMGL技术中，研究团队开发了一类基于ManNAc-6-P的新型非天然糖，跳过了唾液酸生物合成的限速步，大大缩短了标记时间（图1a、b）。该系列探针标记快速、效率高，在细胞和活组织切片上，能在4个小时内就达到高效的标记，且适用于小鼠和人类临床组织样品（图1c、d）。在神经节细胞胶质瘤病人脑组织切片中，基于fMGL的成像研究发现，肿瘤组织中唾液酸化上调，且特异性地出现在胶质类癌细胞而不在神经元类癌细胞上。未来，fMGL技术在组织水平的糖质成像和手术病理学研究中具有广阔应用前景。

陈兴、开云app体育 药学院成波助理研究员和开云app体育 第一医院吴晔教授为该论文的通讯作者。2019级博士生夏筱茜是该论文的第一作者，孙德恩博士、唐麒博士、范欣琦博士、万毅博士、崔世勇博士、张旭博士、开云app体育 第一医院刘庆祝、姜玉武和刘先禹博士等为该论文作出重要贡献。该研究获国家自然科学基金委、腾讯基金会和北京分子科学国家研究中心等的支持。

参考文献：

1. Mergenthaler, P., Lindauer, U., Dienel, G. A., Meisel, A. (2013) Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological brain function. Trends Neurosci . 36 (10), 587—597.  

2. Wang, B. (2009) Sialic Acid Is an Essential Nutrient for Brain Development and Cognition. Annu. Rev. Nutr. 29, 177—222.  

3. Schnaar, R. L., Gerardy-Schahn, R., Hildebrandt, H. (2014) Sialic Acids in the Brain: Gangliosides and Polysialic Acid in Nervous System Development, Stability, Disease, and Regeneration. Physiological Reviews 94 (2), 461—518.    

4. Laughlin, S. T., Bertozzi, C. R. (2009) Imaging the glycome. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106 (1), 12—17.    

5. Cheng, B., Tang, Q., Zhang, C., Chen, X. (2021) Glycan Labeling and Analysis in Cells and In Vivo. Annual Review of Analytical Chemistry, Vol 14, 2021 14, 363—387.    

6. Cheng, B., Xie, R., Dong, L., Chen, X. (2016) Metabolic Remodeling of Cell-Surface Sialic Acids: Principles, Applications, and Recent Advances. ChemBioChem 17 (1), 11—27.